Ο απροσδόκητος θάνατος του Μεγάλου Αλεξάνδρου το 323 π.Χ. άφησε το αχανές του κράτος ακέφαλο, δημιουργώντας πολιτικό κενό. Η Αθήνα, όπως και άλλες πόλεις του νότιου ελλαδικού χώρου, θεώρησε ότι είχε έρθει η κατάλληλη στιγμή για να απελευθερωθεί από την αυταρχική μακεδονική κυριαρχία. Έτσι, ξεκίνησε ο Πόλεμος της Λαμίας.
Αρχικά, οι Αθηναίοι φάνηκαν να έχουν το πάνω χέρι. Ο χαρισματικός στρατηγός Λεωσθένης ηγήθηκε μιας εκστρατείας που ανάγκασε τον Αντίπατρο, τον μακεδόνα διοικητή της Ελλάδας, να υποχωρήσει και να οχυρωθεί στη Λαμία. Η πολιορκία της πόλης –που θα δώσει και το όνομά της στον πόλεμο– έδωσε στους Αθηναίους και στους συμμάχους τους μια αίσθηση αισιοδοξίας. Παράλληλα, σημείωσαν στρατιωτικές επιτυχίες αποκλείοντας μακεδονικές ενισχύσεις στις Θερμοπύλες και τις Πλαταιές.
Όμως η πορεία αυτή δεν κράτησε. Η άφιξη μακεδονικών ενισχύσεων από την Ασία ανέτρεψε την ισορροπία. Ο Λεωσθένης σκοτώθηκε κατά τη διάρκεια των επιχειρήσεων στη Λαμία, ένα γεγονός που κλόνισε σοβαρά το ηθικό και την αποτελεσματικότητα των ελληνικών δυνάμεων. Παρά τη θυσία του και τον μεταγενέστερο έπαινο του Υπερείδη στην επιμνημόσυνη ομιλία του, η απώλεια του στρατηγού άφησε τους Αθηναίους χωρίς ισχυρή ηγεσία.
Ο Αντίπατρος κατάφερε να διαφύγει από τη Λαμία χάρη στην άφιξη του Λεοννάτου, ενός εκ των διαδόχων του Αλεξάνδρου. Αν και ο Λεοννάτος σκοτώθηκε στη μάχη από τον Αντιφίλο, οι μακεδονικές δυνάμεις ανασυντάχθηκαν και ενισχύθηκαν. Παράλληλα, η αθηναϊκή ναυτική υπεροχή υπέστη συντριπτικά πλήγματα σε ναυμαχίες κοντά στις Εχινάδες νήσους και την Αμοργό.
Η καθοριστική αναμέτρηση πραγματοποιήθηκε στην Κραννώνα της Θεσσαλίας. Οι ενωμένες δυνάμεις των Αθηναίων, των Θεσσαλών και της Αιτωλικής Συμπολιτείας ηττήθηκαν από τον Αντίπατρο και τον Κρατερό, ο οποίος είχε φτάσει με επιπλέον στρατεύματα. Χωρίς δυνατότητα ανεφοδιασμού και με το ναυτικό τους εξουδετερωμένο, οι Αθηναίοι δεν είχαν άλλη επιλογή από το να παραδοθούν.
Η ήττα ήταν οδυνηρή και οι συνέπειες δραματικές. Η δημοκρατία στην Αθήνα καταλύθηκε και αντικαταστάθηκε από ολιγαρχικό καθεστώς που επιβλήθηκε με την υποστήριξη μακεδονικής φρουράς. Η πόλη αναγκάστηκε να εγκαταλείψει όλα τα εδάφη της εκτός Αττικής και στερήθηκε την ικανότητα να χαράζει ανεξάρτητη εξωτερική πολιτική. Από ανεξάρτητο κράτος, η Αθήνα μετατράπηκε σε υποτελή της Μακεδονίας.
Η καταστροφή ολοκληρώθηκε με τον θάνατο πολιτικών ηγετών και ρητόρων όπως ο Δημοσθένης, ο οποίος αυτοκτόνησε για να αποφύγει τη σύλληψη, και ο Υπερείδης που δολοφονήθηκε. Η ήττα στον Πόλεμο της Λαμίας δεν ήταν απλώς μία στρατιωτική αποτυχία, αλλά η οριστική λήξη της εποχής όπου η Αθήνα είχε πολιτική επιρροή και ρόλο πρωταγωνιστικό στον ελληνικό κόσμο.
Αν και ο Αντίπατρος στράφηκε στη συνέχεια προς τη Δυτική Ελλάδα για να αντιμετωπίσει τους Αιτωλούς, η Αθήνα είχε ήδη πληρώσει το βαρύτερο τίμημα. Η ανεξαρτησία των ελληνικών πόλεων-κρατών έφτασε στο τέλος της, και ο ελληνικός κόσμος πέρασε οριστικά υπό τη σκιά της μακεδονικής κυριαρχίας. Ο Πόλεμος της Λαμίας ήταν η τελευταία απελπισμένη προσπάθεια της Αθήνας να διατηρήσει την πολιτική της αυτονομία. Η ήττα της, αν και γενναία, επισφράγισε την αρχή της ελληνιστικής περιόδου, με τη Μακεδονία να αναδεικνύεται σε αδιαμφισβήτητη δύναμη, ακόμη και χωρίς τον Μέγα Αλέξανδρο.